Dinçer İşoğlu S. (Yürütücü), Baran Y.
TÜBİTAK Projesi, 2017 - 2019
Projede amaç, meme kanserine hedeflenmiş, çekirdeği
çapraz bağlı misellerin hazırlanması ve meme kanseri hücreleri üzerinde
sitotoksik, sitostatik ve apoptotik etkinliklerinin moleküler mekanizmaları ile
beraber belirlenmesidir. Misel, iç kısmı asit ile hidroliz olan çapraz bağlar
ile kararlı hale getirilmiş, ilacın lizozomal pH’da parçalanan hidrazon bağı
ile konjuge edildiği, hücre içerisinde iki bölgede birden pH etkisi ile
parçalanarak (pH-duyarlı) antikanser ajan salan bir sistem olarak
tasarlanmıştır. İlk olarak, RAFT ile sentezlenen ilk blok olan PEGMA, DEGMA,
4-VP, asite duyarlı çapraz bağlayıcı varlığında kopolimerleştirilmiş ve
miseller elde edilmiştir. Ardından misellere HER2-spesifik peptid EDAC
yardımıyla bağlanmıştır. Peptid bağlı miselere ilaç konugasyonu amacıyla,
maleimidlediğimiz DOX, PDS grubu kazandırılmış miseller ile bağlanmış, bu
şekilde ilacın nanotaşıyıcıya konjugasyonu sağlanmıştır. Elde edilen
nanotaşıyıcı sistem, çekirdek kısım ve ilaç-nanotaşıycı arasındaki pH duyarlı
bağ olmak üzere iki bölgeden parçalanma özelliğine sahiptir. Fiziksel yolla
ilaç yüklenmiş nanotaşıyıcılar ile yapılan salım çalışmalarına göre, ilaç
konjuge edilmiş sistemde daha kontrollü ve uzatılmış salıma ulaşılmıştır.
Ayrıca asidik ortamda yapılan salım çalışmasında iki kat daha fazla ilaç
salımına ulaşılmıştır. Ardından, ilaç taşımayan miseller, ilaç taşıyan peptidli
ve peptidsiz miseller, SKBR-3 meme kanseri hücrelerine ve kontrol olarak MCF-10A
hücrelerine uygulanmış, ilaç taşımayan misellerin ve peptidli formlarının,
boyut büyüse dahi hücre canlılığına olumsuz etki etmediği görülmüştür. İlaç
yüklü formülasyonlar ile yapılan çalışma sonucunda, SKBR3 hücrelerine peptid
yüklü formülasyonların seçimli olarak girdikleri tespit edilmiştir. Hücrelerin
mitokondri zar potansiyelinde bir değişim olmadığı, apoptozun mitokondriye
bağlı olmadan ama Bax ve Caspase-3 proteinlerine bağlı olarak gerçekleştiği ve
formülasyonların hücrelerde
G2 fazında tutuklanmaya sebep olduğu gözlemlenmiştir.
Proje sonuçlarına göre, çok fonksiyonlu ve akıllı ilaç taşıyıcı sistem başarılı
bir şekilde elde edilmiştir. Bu proje farklı disiplinlerden gelen genç
araştırmacıların yetişmesine katkıda bulunulmuş, nanoteknolojik ilaç salım
sistemlerinin tasarlanması ve biyolojik testleri konusunda büyük bir tecrübe ve
bilgi birikimi elde edilmiştir.